RAPORT DE TRIAL CLINIC FIP (Partea I): Raport de tratament oral după 30 de zile.

1. OBIECTIVE

Scopul acestui raport de studiu clinic este de a examina siguranța și eficacitatea capsulelor orale pe bază de GS441524 de la CURE FIP™ pentru tratamentul pisicilor cu diferite tipuri de peritonită infecțioasă feline dobândită în mod natural (FIP). Tratamentul oral este o opțiune de tratament de dorit pentru pisicile care întâmpină dificultăți cu injecțiile subcutanate.

2. INTRODUCERE

Analogul nucleozidic GS-441524 a fost stabilit ca un tratament antiviral eficient pentru peritonita infecțioasă feline în urmă cu câțiva ani de către o echipă de cercetători de la Universitatea din California, Davis. De atunci, zeci de mii de pisici au fost salvate la nivel global folosind forma de injectare GS-441524. Cu toate acestea, există unele deficiențe inerente asociate cu injecțiile, inclusiv iritații severe ale pielii, aversiunea față de injecții și dificultatea de a administra injecții în ultima parte a tratamentului, deoarece pisicile capătă puterea de a se lupta. Crearea unei forme orale de tratament pentru peritonita infecțioasă feline încearcă să depășească aceste deficiențe inerente și oferă profesioniștilor veterinari și proprietarilor de pisici o modalitate mai convenabilă de a livra zilnic GS-441524 pisicilor infectate cu peritonită infecțioasă feline.

The goals of developing oral GS-441524 capsules are:

1. To develop an easy to administer oral treatment that cat owners can use without the assistance of a veterinary professional.

2. To achieve similar therapeutic performance as GS-441524 injections.

3. To reduce the likelihood of relapses traditionally associated with oral GS-441524 treatments from other brands.

43 FIP infected cats participated in our clinical study. All cats are clinically diagnosed FIP by veterinarians.

We aimed to reproduce the natural conditions under which oral capsules may be used by cat owners during a FIP treatment. Thus, the clinical trials were conducted at homes, and administered daily by cat owners instead of veterinary professionals.

All oral forms of GS441524 currently sold on the market are in compressed powder tablets. We selected oral capsules over tablets for a few reasons. Capsules are easy to administer as they are odourless and tasteless. Capsules cause less gastrointestinal irritations. Most importantly, should it be difficult to insert the capsules into the cat's mouth, cat owners can open the capsules and mix the content with cat food or snacks.

Cat owners who participated in our trial study administered the oral capsules using 3 possible methods:

1. Insert the capsules directly to the back of the mouth.

2. Mix capsules in with wet cat treats or wet cat food during feeding sessions.

3. Separate the gel caps and pour the content on top of the cat food.

3. METODOLOGIE

Studiul a început cu 43 de pisici infectate cu FIPV, cu vârsta cuprinsă între 5 și 96 de luni. Toate pisicile din studiu au fost diagnosticate ca având una dintre cele două forme de FIP: non-efuzive (uscate), efuzive (umede), cu 5 participanți prezentând simptome oculare sau neurologice. Acești participanți sunt împărțiți în două faze de tratament oral. Durata fiecărei etape este de 30 de zile. Acest raport va încheia constatările tuturor celor 43 de pisici după finalizarea primelor 30 de zile de tratament oral. Există 13 pisici care nu au prezentat semne clinice de FIP după terminarea a 30 de zile de tratamentul nostru oral. Aceste pisici au avut teste de sânge și au fost supuse observației după ce rezultatele analizelor de sânge au arătat că parametrii sunt în limite normale. Ne vom concentra mai întâi pe datele a 13 pisici, apoi pe cele 25 de pisici care au prezentat încă simptome clinice de FIP după 30 de zile de tratament și au continuat încă 30 de zile de tratament. Un raport al celei de-a doua etape de 30 de zile a studiului va fi actualizat odată ce aceștia au terminat 60 de zile de tratament oral, iar rapoartele lor de analize de sânge sunt finalizate. Mai multe pisici care au participat la studiul nostru au fost pisici în aer liber cu jumătate de normă. Dintre aceste pisici, 2 din cele 43 de pisici s-au recuperat suficient în cele 30 de zile de tratament pentru a justifica revenirea la expunerile normale în aer liber. Proprietarii lor au raportat că au dispărut și nu s-au mai întors. Am primit actualizări zilnice de la proprietarul lor până la data dispariției lor. Informațiile lor sunt, de asemenea, prezentate în acest raport, dar vor fi excluse rapoartele de analize de sânge după primul.

Tabelul 1 clasifică rasele pisicilor participante. Tratamentul a fost dat la diferite doze în funcție de greutatea pisicilor. Toate pisicile au fost obligate să efectueze un test de sânge pre-tratament. Pisicile care nu au putut să se hrănească singure au fost obligate să finalizeze 2 săptămâni de injecții cu GS-441524 sau până când au putut să mănânce și să își facă nevoile în mod normal înainte de a intra în studiul clinic. Toate pisicile au fost instruite să efectueze un test de sânge după 30 de zile de tratament pentru a măsura modificările markerilor cheie ale testelor de sânge.

Greutatea corporală a fost aleasă ca singurul factor determinant pentru doza de tratament oral. Tipul de FIP și simptomele au fost factori nedeterminanți în scopul acestui studiu clinic.

Code	Breed	Age	Type of FIP
COT001	Domestic Shorthair	2	Wet
COT002	Domestic Shorthair	0.3	Wet
COT003	Domestic Shorthair	0.75	Dry
COT004	Domestic Shorthair	0.75	Wet
COT005	Domestic Shorthair	18	Wet
​COT006	Domestic Shorthair	8	Dry
COT007	Domestic Longhair	1	Dry
​COT008	Tabby	6	Wet
COT009	​Tabby	1	Dry
COT010	British Shorthair	3	Wet
COT011	Domestic Shorthair	1	Wet
COT012	Domestic Shorthair	0.5	Wet
COT013	Domestic Shorthair	1	Dry
COT014	Munchkin	3	Wet
​COT015	Domestic Longhair	1.5	Neurological
COT016	Domestic Longhair	9	Dry
COT017	Domestic Shorthair	7	Wet
COT018	Domestic Shorthair	1.5	Wet
COT019	British Shorthair	3	Wet
COT020	Domestic Shorthair	3	Wet
COT022	Domestic Shorthair	0.9	Wet
COT023	Domestic Shorthair	5	Dry
COT024	Domestic Longhair	2	Wet
COT025	British Shorthair	2	Dry

COT026	British Shorthair	0.6	Wet
COT027	Domestic Shorthair	2	Wet
COT028	Domestic Shorthair	0.9	Dry
COT029	Domestic Shorthair	10	Wet
COT030	Domestic Shorthair	0.6	Dry
COT031	Siberian	2	Dry
COT032	Tabby	7	Neurological
COT033	Domestic Longhair	4	Wet
COT034	Domestic Shorthair	6	Dry
COT035	Persian	3	Neurological
COT036	Domestic Shorthair	1	Dry
COT037	Domestic Shorthair	7	Dry
COT038	Domestic Shorthair	5	Wet
COT039	Domestic Shorthair	7	Wet
COT040	Domestic Shorthair	3	Wet
COT041	Domestic Shorthair	1	Dry
COT042	Domestic Shorthair	2.5	Ocular
COT043	Domestic Shorthair	3	Wet
COT044	Domestic Shorthair	2	Dry

TABELUL 1 prezintă pisici de tip rasă care participă la acest studiu clinic

4. REZULTAT ȘI DISCUȚIE

4.1 REZULTATUL TRATAMENTULUI

După 30 de zile, 13 pisici au părăsit cu succes tratamentul. 25 de pisici au continuat tratamentul oral pentru încă 30 de zile. 2 pisici au dispărut după ce li s-a permis să se plimbe în aer liber. 3 proprietari de pisici au încetat să actualizeze foaia zilnică de urmărire a progresului și au încetat să comunice cu noi, în ciuda încercărilor repetate de a le contacta. În acest raport, vom ilustra datele celor 43 de pisici după primele 30 de zile de tratament.

Tabelul 2 arată citirile inițiale de globulină și albumină/globulină în coloana 2 și 3 și, după 30 de zile, citirile de globulină și albumină/globulină ale celor 13 pisici care au părăsit cu succes studiul clinic oral după 30 de zile de tratament oral.

​Cat Code	​Globulin Reading (pre-treatment)	A/G Ratio (pre-treatment)	Globulin Reading After 30 Day	A/G Ratio After 30 Days
COT002	5.2	0.60	4.7	0.70
COT005	4.3	0.60	4.5	0.60
COT006	6.8	0.40	4.5	0.60
COT013	3.3	​1.24	3.5	0.90
COT020	7.9	0.29	4.5	0.73
COT022	7.2	0.40	5.9	0.5
COT024	5.1	0.50	4.4	0.70
COT025	7.8	0.30	No Data	No Data
COT026	4.7	0.50	4.1	0.80
COT027	5.3	0.50	4.3	0.70
COT030	7.4	0.26	4.7	0.55
COT031	5.1	0.50	4.4	0.70
COT041	3.9	0.60	3.7	1.0

TABELUL 2 arată citirea globulinei și a raportului A/G în studiul clinic

*Proprietarul COT025 a citat constrângerile financiare drept motiv pentru care nu a efectuat un test de sânge după 30 de zile de tratament oral.

Intervalul normal de citire a globulinei variază între 2,8 g/dL - 4,8 g/dL, în timp ce citirea normală a raportului A/G este peste 0,6. Atât formele efuzive (umede) cât și cele neefuzive (uscate) ale pisicilor infectate cu FIP au avut o creștere a raportului A/G după tratamentul cu capsule orale. Raportul A/G alertează medicii veterinari despre potențiale probleme hepatice sau renale. O creștere a raportului A/G a pisicii FIP non-efuzive (uscate) a fost mai semnificativă (75%) decât cea a pisicii FIP efuzive (umede) (18%).

Citirile globulinei (pre-tratament) vs după 30 de zile

Graficul 1. Valorile globulinei la 12 din cele 13 pisici s-au îmbunătățit semnificativ în timpul tratamentului FIP. Sistemul imunitar natural al pisicii, care răspunde la infecția cu FIP, a declanșat producția de anticorpi, făcând ca valorile globulinei să fie ridicate înainte de terapia FIP orală.

Raportul A/G Pre-tratament vs după 30 de zile

În Graficul 2, raportul A/G a 13 pisici care au părăsit tratamentul după 30 de zile a arătat o îmbunătățire semnificativă. Raporturile A/G crescute indică o reducere a globulelor albe din sânge, demonstrând că capsulele orale au fost eficiente în tratarea FIP la pisici. Proteinele serice mai mari legate de globulină ridicată și albumină scăzută și un raport A/G scăzut sunt anomalii frecvente în timpul unei infecții cu FIP. Prin urmare, atunci când aceste anomalii tipice sunt combinate cu semnalizarea standard și indicațiile clinice, FIP poate fi diagnosticată cu înaltă certitudine.v

4.2 HEMOGRAMA COMPLETĂ (CBC)

Cat Code	White Blood Cell (Pre-treatment)	White Blood Cell After 30 Days	Lymphocytes (Pre-treatment)	Lymphocytes After 30 Days
COT002	13.4	6.10	6.30	2.90
COT005	17.3	4.30	0.90	1.10
COT006	14.4	10.82	6.50	2.80
COT013	9.3	11.60	4.10	3.20
COT020	10.9	5.64	7.80	3.58
​COT022	13.32	10.55	1.33	0.98
COT024	17.8	5.10	1.90	0.90
COT025	35.02	No Data	5.25	No Data
COT026	19.7	11.00	6.43	3.25
COT027	19.2	24.47	6.56	3.86
COT030	5.4	12.90	1.80	1.30
COT031	13.8	10.80	6.20	2.70
COT041	34.28	13.47	​8.25	1.83

TABELUL 3 arată citirea hemoleucogramei celor 13 pisici care au părăsit tratamentul după 30 de zile.

Tabelul 3 prezintă îmbunătățirile CBC și limfocitelor la 13 pisici pe parcursul a 30 de zile de tratament FIP. O mică scădere și creștere a globulelor albe indică faptul că reglarea sistemului sanguin revine la normal.

4.3 MODIFICĂRI DE GREUTATE ALE CELE 13 PISICI CARE AU FINALIZAT TRATAMENTUL ÎN 30 DE ZILE.

Cat Code	Weight Before Treatment (Kg)	Weight After 30 Days Treatment (Kg)	Increase of Number (Kg)
COT002	1.80	2.14	0.34
COT005	1.90	2.60	0.70
COT006	2.05	2.47	0.42
COT013	2.90	3.00	0.10
COT020	3.00	3.00	0
COT022	2.7	3.2	0.5
COT024	4.10	4.40	0.30
COT025	3.3	3.4	0.10
COT026	1.96	2.6	0.64
COT027	1.05	1.80	0.75
COT030	1.80	2.31	0.51
COT031	3.50	3.95	0.45
COT041	3.10	3.40	0.30

TABELUL 4 arată greutatea celor 13 pisici care au părăsit tratamentul după 30 de zile.

12 din cele 13 pisici au înregistrat creșteri în greutate. Acest lucru indică faptul că aceste pisici și-au recăpătat apetitul și masa musculară în primele 30 de zile de tratament oral (Tabelul 4). Toate cele 13 pisici au demonstrat un apetit normal după 30 de zile. În ciuda creșterii globulinei cu 0,2 la sfârșitul a 30 de zile, COT005 a câștigat 0,75 kg cu o îmbunătățire vizibilă a apetitului. Măsurătorile de greutate au fost luate la domiciliul fiecărei pisici, folosind cântare de uz casnic disponibile în comerț.

Greutate pre-tratament vs după 30 de zile

4.4 REZULTATELE SÂNGELE A 25 DE PISICI CARE NU AU PĂRĂSIT PROGRAMUL DUPĂ 30 DE ZILE

​Cat Code	Globulin Readings (Pre-Treatment)	Globulin Readings (After 30 Days Treatment)	A/G Ratio (Pre-Treatment)	​A/G Ratio (After 30 Days Treatment)
COT003	4.6	4.2	0.6	0.7
COT004	5.7	5.4	0.5	0.5
COT007	5.4	5.2	0.4	0.56
COT008	6.1	6.4	0.5	0.5
COT009	7.1	5.9	0.5	0.6
COT010	7.1	6.1	0.4	0.5
COT011	5.7	5.5	0.63	0.6
COT012	6.8	5.2	0.4	0.5
COT014	6.5	6.5	0.3	0.4
COT015	7	6.1	0.4	0.4
COT016	5.4	4.9	0.5	0.6
COT017	8.9	6.1	0.3	0.5
COT018	9	5.5	0.3	0.6
COT019	3.8	5.5	0.6	0.6
COT023	5.1	5.7	0.5	0.5

COT029	7.36	6.5	0.26	0.4
COT032	6.3	7.5	0.4	0.4
COT033	7.4	8.3	0.26	0.4
COT034	10.2	6.9	0.2	0.23
COT036	7.5	6.1	0.4	0.46
COT037	7.3	5.4	0.4	0.5
COT038	7.5	5.4	0.4	0.5
COT042	9	3.7	0.3	1.1
COT043	6	6.7	0.5	0.4
COT044	5.8	5.2	0.6	0.6

TABELUL 5 Arată lista pisicilor care participă la un tratament de 30 de zile (Globulina și raportul A/G)

4.5 GREUTATEA A 25 DE PISICI CARE NU AU IEșiT DIN PROGRAM DUPĂ 30 DE ZILE

Cat Code	​Weight Of Cat (KG) (Pre-treatment)	Weight Of Cat (KG) (After 30 Days Treatment)
COT003	2.7	3.13
COT004	3.45	3.63
COT007	2.5	2.7
COT008	5.7	5.95
COT009	2.55	2.7
COT010	4	4.26
COT011	3.2	3.3
COT012	1.87	2.27
COT013	2.9	3.0
COT014	2.84	3.33
COT015	2.34	3.09
COT016	2.45	3.1
COT017	4.02	4.54
COT018	4.3	4.5
COT019	4.56	3.88
COT023	2.54	2.74
COT029	2.4	3.51
COT032	4.5	4.65
COT033	2.9	3.4
COT034	2.64	2.71
COT036	1.77	2.44
COT037	2.55	2.8
COT038	2.50	2.8
COT042	4.1	4.1
COT043	3.3	3.56
COT044	3.2	3.4

TABELUL 6 Arată lista pisicilor care participă la un tratament de 30 de zile (Greutate)

Din cauza unor factori în afara controlului nostru, 5 pisici nu au putut finaliza primele 30 de zile de tratament. 2 pisici (COT001 și COT0039) au fost pisici în aer liber. Când pisicile au devenit suficient de sănătoase pentru a se mișca, proprietarul eliberează pisicile în aer liber. De atunci au dispărut. 3 proprietari de pisici (COT 028, COT 035 și COT 040) au încetat să mai răspundă la cererea noastră de actualizări de la începutul procesului. Nu am putut obține actualizări zilnice și nici analize de sânge după solicitări repetate. Am înțeles aceste riscuri atunci când am proiectat studiul nostru clinic în lumea reală. Scopul nostru a fost să reproducem, cât mai fidel posibil, situațiile din lumea reală și utilizările capsulelor noastre.

Pe baza tabelului 5, valoarea globulinei COT003 a scăzut și raportul AG este crescut la 0,7, ceea ce este o valoare bună pentru ca pisica să oprească tratamentul. Cu toate acestea, motivul pentru care pisica a continuat în următoarele 30 de zile a fost pentru că COT003 avea ochii tulburi când a început pentru prima dată și tulbureala a rămas chiar și după 30 de zile de tratament oral.

5. CONCLUZIE

Descoperirile inițiale indică faptul că capsulele noastre orale pe bază de GS-441524 sunt un tratament eficient împotriva peritonitei infecțioase feline (FIP) efuzive (umede) și non-efuzive (uscate). Rezultatele obținute de cele 13 pisici care au părăsit studiul de tratament au fost stelare. Celelalte 25 de pisici au prezentat îmbunătățiri constante către recuperarea completă. Vom publica un raport de urmărire cu privire la cele 25 de pisici după finalizarea unui tratament suplimentar de 30 de zile și după ce proprietarii lor de pisici vor completa un alt set de teste de sânge.

6. REFERINȚE

[1] Geoffrey Migiro, „How Many Cats Are There in the World?Filippines” WorldAtlas.com, 7 noiembrie 2018, https://www.worldatlas.com/articles/how-many-cats-are-there-in- the-world.html. Accesat 6 noiembrie 2020.

[2] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks și Hongwei Liu, Eficacitatea și siguranța analogului nucleozidic GS-441524 pentru tratamentul pisicilor cu peritonită infecțioasă feline care apare în mod natural, J. . Med. felină. Surg.​ 2019; 271–281.

[3] ​ Peter J. Dickinson, Michael Bannasch, Sara M. Thomasy, Vishal D. Murthy, Karen M. Vernau, Molly Liepnieks, Elizabeth Montgomery, Kelly E. Knickelbein, Brian Murphy, Niels C. Pedersen, Tratamentul antiviral folosind Analog nucleozidic de adenozină GS -441524 la pisici cu peritonită infecțioasă feline neurologică diagnosticată clinic, J. Veterinar. Intern. Med. 2020; 1-7.

[4] „Avansări veterinare în gestionarea peritonitei infecțioase feline (FIP) la pisici”. Australian Veterinary Association Ltd. 19 februarie 2021.

[5] Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie MJ, Lloret A., Lutz H., et al.Feline peritonita infectioasa. Ghidurile ABCD privind prevenirea și managementul Journal of Feline Medicine and Surgery, 11 (2009), pp. 594-604